Фармакотерапия — неотъемлемый компонент современного лечения ХЗВ, а также средство повышения толерантности венозной системы нижних конечностей к неблагоприятным экзогенным и эндогенным факторам.
        Показания к фармакотерапии ХЗВ:
        1) наличие субъективных симптомов ХЗВ (С0S—C6S по СЕАР);
        2) ХВН (C3—С6 по СЕАР);
        3) боль и другие проявления СТВП;
        4) профилактика предменструальных отеков;
        5) профилактика и лечение нежелательных (побочные) явлений после различных хирургических вмешательств на венозной системе нижних конечностей.

9.1. Фармакологические препараты, применяемые при лечении хронических заболеваний вен

        Средствами базисной фармакотерапии ХЗВ служат флеботропные лекарственные препараты (синонимы: ФЛП, ВАП, флебопротекторы, венотоники), которые представляют собой гетерогенную группу биологически активных веществ, получаемых путем переработки растительного сырья или химического синтеза, объединенных способностью повышать венозный тонус, а также уменьшать выраженность веноспецифичных симптомов и синдромов. Флеботропные препараты для системного применения выпускают в таблетированном виде, в виде суспензий, порошка для приема внутрь и др. Флеботропные препараты входят в состав некоторых средств местного применения. Классификация основных флеботропных лекарственных препаратов представлена в табл. 9.

Помимо флеботропных лекарственных препаратов, в клинической практике для системной фармакотерапии используют средства других фармакологических групп (гепариноподобные, антитромбоцитарные, простагландины, энзимы).

Таблица 9. Классификация основных флеботропных лекарственных препаратов

9.2. Механизм действия флеботропных лекарственных препаратов

        Флеботропные лекарственные препараты повышают тонус периферических вен и лимфатических сосудов за счет модулирования норадреналовых сигнальных путей. Существуют различия в действии ВАП, которые следует учитывать при назначении этих препаратов. Так, МОФФ повышает и пролонгирует тропность венозной стенки к адреналину и норадреналину; ГЭР подавляют механизм инактивации норадреналина, диосмин подавляет активность катехол-О-метилтрансферазы, что приводит к возрастанию симпатической активности и уровня норадреналина в синапсах венозной стенки, а экстракт иглицы выступает как агонист венозных α-адренергических рецепторов [1][2][3][4]. Наиболее высокая аффинность к венозной стенке доказана для МОФФ и ГЭР. Другим механизмом действия является повышение проницаемости кальциевых каналов и усиление сокращений гладкомышечных элементов венозной стенки [5].

        Учитывая современные данные, согласно которым первичное повреждение венозной стенки при ХЗВ, вероятнее всего, оказывается результатом лейкоцитарноэндотелиальной реакции, эффективность применяемых в настоящее время ВАП оценивают в том числе на основании их влияния на этот процесс. На многочисленных экспериментальных моделях, а также в ходе клинических исследований было продемонстрировано подавление лейкоцитарно-эндотелиальной реакции под воздействием МОФФ. Этот механизм реализуется через угнетение секреции медиаторов воспаления и молекул адгезии, в том числе TNF-α, эндотелина-1, ICAM-1, VCAM-1, вследствие эффективной элиминации свободных радикалов, угнетения окислительных реакций под действием ВАП [6][7][8][9][10][11][12][13][14].

        Препараты оказывают действие не только на стенку сосуда, но также на венозные клапаны, повышая их резистентность к венозной гипертензии, что доказано для МОФФ [13]. Важным эффектом ВАП является уменьшение проницаемости сосудов микроциркуляторного русла. Осуществляется это посредством снижения в плазме уровня VEGF, который является мощным стимулятором данного процесса у пациентов с ХЗВ [15][16][17][18].

        Путем уменьшения агрегации форменных элементов крови, преимущественно эритроцитов, а также за счет снижения вязкости крови МОФФ экстракт гинкго двудольного и кальция добезилат улучшают ее гемореологические свойства [19].

        В исследованиях [19][20][21] также было показано влияние ВАП на лимфодренажные процессы. Осуществляется это благодаря увеличению количества функционирующих лимфатических сосудов, усилению сократительной способности стенки лимфангиона, усилению лимфооттока, а также благодаря уменьшению объема экстрацеллюлярной жидкости и экстравазации белков.

       Следствием устранения венозной гипертензии, стаза крови, гипоксии на уровне сосудов микроциркуляторного русла под действием ВАП является снижение уровня провоспалительных медиаторов, активизирующих ноцицепторы венозной стенки [22][23]. Клинически этот эффект проявляется уменьшением венозной боли у пациентов с C0S и при разных классах ХЗВ [24][25]. Значимым эффектом ВАП является повышение толерантности венозных клапанов в венулах к флебогипертензии, предотвращение их дегенеративных изменений [13][26][27]. Основные эффекты и механизмы действия ВАП представлены в табл. 10.

Таблица 10. Терапевтические эффекты и механизмы действия флеботропных лекарственных препаратов

9.3. Клиническая эффективность флеботропных лекарственных препаратов

Ключевым принципом, на котором следует основывать принятие клинических решений в практике, служит назначение препаратов преимущественно по тем клиническим исходам, которые были оценены рандомизированными контролируемыми исследованиями и в отношении которых испытывавшийся препарат доказал свою эффективность. Это означает, что если эффективность препарата была продемонстрирована в отношении одного симптома или группы симптомов, то не следует экстраполировать это действие препарата на другие проявления ХЗВ.

В равной мере, не следует экстраполировать эффективность одного препарата, продемонстрированную в РКИ, на другие препараты такого же состава или схожие*, поскольку формальные регистрационные документы, получаемые производителями дженериковых или сходных средств, не основаны на данных исследований о клинической эффективности этих препаратов. При отсутствии результатов РКИ об эффективности того или иного препарата следует тщательно анализировать результаты исследований с меньшим уровнем доказательности, придерживаясь того же принципа недопустимости экстраполяции.    

* экстраполяция результатов исследований по МОФФ и диосмину наиболее часто используется производителями сходных средств

Двумя основными показаниями к применению флеботропных лекарственных препаратов служат:

а) субъективные симптомы, связанные с ХЗВ: венозная боль, тяжесть в ногах, дискомфорт, зуд, неприятные ощущения (боль) по ходу варикозно расширенных вен, парестезии, ночные судороги и др. вено-специфичные жалобы.

б) признаки хронической венозной недостаточности - хронический венозный отек, а также трофические нарушения кожи, включая венозные язвы.

Субъективные симптомы ХЗВ. Эффективность применения ВАП с целью ликвидации субъективных симптомов ХЗВ отличается. Многие препараты были испытаны в отношении только отдельных симптомов.

Уменьшить выраженность венозной боли позволяют МОФФ, кальция добезилат, рутозиды, диосмин, экстракт иглицы [3][24][28][29][30][31][32][33][34][35][36][37][38][39].

В отношении такого симптома как тяжесть в ногах эффективность продемонстрировали МОФФ, рутозиды, диосмин, экстракт иглицы  [3][31][28][29][40][41][42][43][36] [37][38][39].

Ощущение отечности ног может купироваться приемом добезилата кальция, МОФФ, рутозидами, диосмином, экстрактом иглицы  [28][29][31][33][36][41][38][39][44][45][46].

При синдроме беспокойных ног по результатам исследования выраженный эффект наблюдается только у кальция добезилата [3][43][47]. 

Возникающие у ряда пациентов парестезии могут быть купированы применением МОФФ, рутозидов, диосмин, добезилата кальция, экстракта иглицы [3][36][37][38][39][48][44].

Пациентам, жалобами которых являются судороги, назначение МОФФ, экстракта иглицы, диосмина или кальция добезилата позволяет нивелировать данный симптом [3][31][33][34][36][37][38][47].

В отношении зуда нижних конечностей у больных с ХЗВ ни один из ВАП не продемонстрировал эффективности [3][28][47].

Хронический венозный отек (С3), особенно у пациентов с посттромботической болезнью, служит абсолютным показанием к назначению флеботропных лекарственных препаратов, проявивших соответствующий эффект [19][49][50][14]. Согласно данным кохрановского обзора, выраженный противоотечный эффект демонстрирует МОФФ, снижают отечность также, рутозиды, экстракт иглицы [3][33][36][37][51]. При мета-анализе рандомизированных контролируемых исследований, в которых оценивали маллеолярный периметр у пациентов до и после приема флеботропных средств МОФФ показала наибольшую эффективность по сравнению с остальными препаратами и плацебо [50]

Обращает на себя внимание, что добезилат кальция оказывает влияние только на симптомокомплекс, включающий синдром беспокойных ног, ночные судороги, парестезии и боль, в то время, как на более типичные для ХЗВ отек и чувство тяжести, препарат влияние не оказывает.

Трофические нарушения. Рандомизированных исследований, оценивающих регресс трофических изменений, не проводилось. Однако у пациентов с клиническим классом С4, вошедших в несколько рандомизированных клинических исследований, в качестве основных и дополнительных критериев  оценки использовали уменьшение отека, интенсивности венозной боли, ночных судорог, чувства тяжести и дискомфорта в ногах [3][25][52][53][40]. Эффективность в отношении этих симптомов у пациентов с трофическими расстройствами, но без язв была выявлена только в отношении МОФФ [3].

Венозные трофические язвы. Кальция добезилат, гидросмин, экстракт виноградных косточек и рутозиды не показали эффективности по сравнению с плацебо при лечении венозных трофических язв [3][33]. Вместе с тем, результаты мета-анализа, включающего 5 рандомизированных контролируемых исследований, согласно которому МОФФ в сочетании со  стандартной компрессионной терапией и топическим лечением язвы ускоряет заживление трофических язв площадью до 10 см² в среднем на 5 недель [19][49][54][55][56][57][58].

Помимо этого ВАП могут быть использованы в следующих клинических ситуациях:

Синдром венозного тазового полнокровия. В единственном рандомизированном исследовании, включившем 20 человек, было показано уменьшение выраженности болевого синдрома у женщин c синдромом тазового венозного полнокровия в результате приема МОФФ [59]. В двух исследованиях, проведенных без рандомизации, у пациенток с варикозным расширением вен таза, в том числе у некоторых из них после перенесенного тромбоза подвздошных вен, снижалась интенсивность болей, выраженность диспареунии, уменьшался диаметр вен таза [60] [61][62].

Предменструальные отеки. ВАП могут быть использованы в лечении отеков нижних конечностей как одного из проявлений предменструального синдрома. Исследование, проведенное во Франции, показало возможность купирования данного симптома при приеме МОФФ [63].

Периоперационный период. Флеботропные лекарственные препараты целесообразно использовать для ускорения медико-социальной реабилитации и профилактики нежелательных побочных явлений во время флебосклерозирующего и хирургического лечения ХЗВ. Ряд исследований продемонстрировал положительное влияние МОФФ на течение послеоперационного периода у пациентов, перенесших флебэктомию, эндовазальные вмешательства  [64][65][66]. Назначение МОФФ в периоперационном (за 2 недели до и 4 недели после вмешательства) периоде пациентам, позволяет уменьшить выраженность послеоперационных гематом, болевого синдрома, быстрее снизить тяжесть проявлений хронической венозной недостаточности в соответствии со шкалой VCSS, сократить сроки реабилитации пациентов.

Изучаемые/недоказанные эффекты ВАП

Изучаются возможности воздействия ВАП, в частности МОФФ, на транзиторный венозный рефлюкс у пациентов с C0S и C1S [67]. В связи с отсутствием данных о действии ВАП при отсутствии субъективной симптоматики ХЗВ (С0А, С1А, С2А) целесообразно избегать назначения фармакотерапии в этих ситуациях. Отсутствие каких-либо изменений в состоянии может привести пациента к мысли о бесполезности фармакотерапии ХЗВ вообще.

Следует учитывать, что в силу механизмов действия, особенностей фармакодинамики и фармакокинетики, флеботропные лекарственные препараты не могут быть использованы для профилактики и лечения острых венозных тромбозов и варикотромбофлебита в качестве монотерапии.

Влияние на внешние проявления (телеангиэктазии, варикозное расширение ретикулярных и подкожных вен) ХЗВ со стороны ВАП отсутствует.

9.4 Применение флеботропных лекарственных препаратов у беременных 

Во втором и третьем триместрах беременности возможен прием МОФФ, диосмина, гидроксиэтилрутозидов и комбинации экстракта Гинкго двудольного с гептаминолом и троксерутином. Вместе с тем, отсутствие  рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований по применению у беременных женщин  флеботропных лекарственных препаратов делает их назначение оправданным лишь в тех случаях, когда польза от применения флебопротекторов  превосходит потенциальные негативные реакции. Не рекомендуется назначать флеботропные лекарственные препараты на период грудного вскармливания.

В 2015 г. были опубликованы результаты когортного исследования 36961 беременных женщин, в котором оценивались частота прерывания беременности, преждевременных родов, развития мальформаций у новорожденных, низкий вес новорожденных, а также выявление неонатальных патологий у беременных, которым хотя бы один раз назначили ВАП (наиболее часто диосмин-гесперидин и троксерутин) и которым не назначали ВАП [68]. Единственное достоверное различие было обнаружено в частоте прерываний беременности, которая оказалась ниже у беременных, принимавших ВАП (1,6% против 6,4%). Вместе с тем, утверждать, что это связано именно с действием ВАП нельзя в связи с существенным риском систематических ошибок в данном исследовании [68].

9.5. Противопоказания и ограничения по использованию пероральных флеботропных лекарственных препаратов

Противопоказания к приему флеботропных лекарственных препаратов возникают только в случае их непереносимости или при прогнозируемом высоком риске нежелательных побочных реакций.

9.6 Режим приема и дозирования флеботропных лекарственных препаратов

Следует назначать адекватные, рекомендуемые производителями,  дозы флеботропных лекарственных препаратов, а также придерживаться стандартных схем и продолжительности лечения. Превышение стандартных суточных доз не всегда повышает клинический эффект, но увеличивает частоту нежелательных побочных реакций, срывающих начатый курс фармакотерапии. Вместе с тем ряд исследований свидетельствует, что в отдельных клинических ситуациях увеличение дозы флеботропного лекарственного препарата может повышать его терапевтическую эффективность. В связи с этим,  в тех ситуациях, когда польза превышает потенциальный риск, доза флеботропного лекарственного препарата после документального обоснования и получения информированного согласия у пациента может быть увеличена.   

Флеботропные препараты целесообразно назначать в виде монотерапии или фиксированных комбинаций^*, поскольку одновременный прием двух и более лекарственных препаратов, относящихся к родственным химическим классам, не усиливает терапевтический эффект, но увеличивает вероятность развития нежелательных побочных реакций.

* фиксированная комбинация - это многокомпонентный лекарственный препарат

Флеботропные лекарственные препараты назначают курсами, продолжительность которых подбирается эмпирически, на основании динамики симптомов и синдромов, продолжительности ремиссии, а также возникновения нежелательных побочных реакций. Для пациентов с классами С0S-C2S длительность стандартного курса колеблется от 1,5 до 3 месяцев. При хроническом венозном отеке (С3), трофических нарушениях кожи, и особенно открытых язвах (С4-6) флеботропные препараты можно назначать на 3-6 и более месяцев не реже 2 раз в год.

Начало курсового приема флеботропных лекарственных препаратов целесообразно сопрягать с периодом ожидаемого обострения заболевания или вероятного нарушения компрессионного режима. Так, применение средств компрессионной терапии затруднено в жаркое время года, при работе в условиях повышенной температуры и влажности, а также при необходимости соблюдения дресс-кода. Негативный фон, часто приводящий к обострению течения ХЗВ, создают длительное вынужденное  пребывание в положении сидя или стоя (многочасовые авиационные перелеты, переезды в автобусе и автомобиле и др.), увеличение рабочей (подъем тяжестей и др.) или бытовой (работа по дому или на приусадебном участке, уход за лежачими больными и т.д.) физической нагрузки.   

При тяжелых формах ХВН, особенно у пациентов, страдающих ожирением и испытывающих непреодолимые трудности с ношением компрессионных бандажей или медицинского трикотажа, а также когда компрессионная терапия невозможна, флеботропные лекарственные препараты назначают для постоянного приема. Наиболее высокий профиль безопасности при длительном (до 12 месяцев) приеме имеет МОФФ. 

9.7 Безопасность пероральных флеботропных лекарственных препаратов

Флеботропные лекарственные препараты хорошо переносит подавляющее большинство пациентов. Нежелательные диспепсические (боли в животе, диарею, рвоту и др.) и вегетативные (бессонница, головокружение и др.) отмечают не более 5% больных. Типичные для различных флеботропных лекарственных препаратов нежелательные побочные реакции представлены в таблице 11.

Таблица 11.  Возможные нежелательные побочные реакции при использовании различных флеботропных лекарственных препаратов

Примечание. * — МОФФ безопасна при длительном (до 12 мес) приеме, при этом частота нежелательных побочных реакций не нарастает.

9.8 Другие препараты, использующиеся при лечении ХЗВ

Сулодексид состоит на 80% из гепариноподобной фракции, обладающей высоким сродством к антитромбину III, и на 20% из дерматансульфата с высоким сродством к кофактору II гепарина [69]. Действие его выражается в антитромботическом, профибринолитическом, ангиопротекторном эффектах, модулировании эндотелиальной функции [69]. Он оказывает влияние на сосудистую проницаемость, угнетает формирование фибрина, а также обладает антитромбоцитарной и противовоспалительной активностью и протективным эффектом на слой гликокаликса [70][69][71][72][73][74].

В нескольких исследованиях, в т.ч. с рандомизацией, была показана эффективность сулодексида в  у пациентов с клиническими классами заболевания С3-С4 [70][75] в отношении чувства тяжести в ногах, венозной боли, судорог, парестезий, отеков, пигментации, отечена редукция зоны липодерматосклероза, наблюдавшаяся в течение первых 4 недель лечения [75]. Сулодексид показал эффективность в лечении венозных трофических язв, подтвержденную мета-анализом [70][76][77][78][79]. Назначение препарата в сочетании с компрессионным и топическим лечением способствует сокращению сроков заживления язв по сравнению с таковыми у групп пациентов, пролеченных без его применения. Значимых побочных эффектов сулодексида при продолжительном лечении не выявлено [79].

В трех исследованиях показана возможность предотвращения посттромботической болезни и ретромбоза при применении препарата сулодексид [80][81][82]. Его назначение после завершения планового лечения антикуагулянтными препаратами снижает риск развития посттромботической болезни по сравнению со стандартным лечением, включающим только компрессионную терапию, а также у пациентов, которым в качестве профилактики ПТБ и ретромбоза, назначается аспирин [80]. Прием препарата на протяжении от 2 до 5 лет является безопасным, а его эффект проявляется также в снижении риска ретромбоза глубоких вен [80][81][82].

Аспирин. Несколько рандомизированных исследований было проведено с целью оценки влияния аспирина на скорость заживления ТЯ. В некоторых их них отмечалось ускорение репаративных процессов при сочетании компрессионной терапии и аспирина. Однако качество этих исследований и небольшое количество включенных в них пациентов не дают убедительных оснований рекомендовать аспирин в качестве обязательного компонента лечения ТЯ [83]. В недавнем исследовании на большой когорте пациентов не было продемонстрировано значимых различий во времени заживления ТЯ при назначении аспирина в дополнение к стандартной компрессионной терапии [88].

Пентоксифиллин  представляет собой вазоактивное соединение, подавляющее адгезию лейкоцитов, улучшающее реологические свойства крови  и оказывающее легкое фибринолитическое действие. Опубликованы результаты 12 плацебо-контролируемых РКИ, в результате которых очевидных полезных эффектов от использования пентоксифиллина при лечении ХЗВ выявлено не было. Вместе с тем было показано, что прием пентоксифиллина ускоряет заживление ТЯ как при назначении его в сочетании с компрессионной терапией, так и без нее [84].

Антитромбоцитарные и гемореологически активные препараты (препараты ацетилсалициловой кислоты 50-150 мг/сутки, пентоксифиллин 1200-2400 мг/сутки) целесообразно назначать при наличии соответствующей сопутствующей патологии (сахарный диабет, облитерирующий атеросклероз и др.).

Простагландины. Их, как правило, используют для лечения критической ишемии нижних конечностей и трофических язв, связанных с нарушением артериального кровообращения. Механизмы действия ПГ до конца не изучены. ПГ расширяют артерии малого калибра, усиливают кровоток в капиллярах, повышают фибринолитическую активность крови, подавляют агрегацию и адгезию тромбоцитов и  лейкоцитов. Исследованию эффективности ПГ при венозных язвах посвящено лишь одно плацебо-контролируемое исследование, которое  продемонстрировало увеличение количества заживших язв в основной группе [85]. Таким образом, венозные язвы (C6) можно рассматривать в качестве возможного показания к применению препаратов ПГ. В тоже время, рекомендовать их к широкому применению не позволяет крайне малое количество РКИ и неудовлетворительное соотношение цена-качество.

9.9 Местные лекарственные формы для лечения ХЗВ

Терапевтический эффект местных лекарственных препаратов во многом связан со способностью действующих веществ проникать через кожно-роговой слой, являющийся основным барьером для средств топической терапии. Кажущийся быстрым терапевтический эффект местных препаратов, оказываемый за счет  испарения летучих компонентов (локальная гипотермия) и массажа во время нанесения и втирания препарата, быстро проходит и требует их повторного применения.  Необходимо понимать, что местные лекарственные формы следует использовать в сочетании с компрессионной терапией и препаратами системного действия.

Местные лекарственные формы в виде гелей и спреев, включающих в свой состав гепарин, НПВС и флебопротекторы, целесообразно использовать для быстрого купирования вено-специфичных симптомов (боль, чувство тяжести и жара, локальный отек и др.). Их применение не рекомендовано при бессимптомных формах ХЗВ.

Эффективность различных мазей и гелей находится в прямой зависимости от концентрации действующего вещества. В связи с этим, при назначении гепарин-содержащих гелей, предпочтение следует отдавать препаратам с высокой концентрацией действующего вещества 500-1000 МЕ/в грамме.

Терапевтический эффект средств для локального применения может быть заметно увеличен при назначении препаратов, в которых использована самоорганизующаяся липосомальная система доставки, включающая эссенциальные фосфолипиды, которые увеличивают пенетрацию веществ в более глубокие слои кожи [86].

При выборе препарата топической терапии ХЗВ следует отдавать предпочтение средствам комбинированного состава, сочетающим разные действующие вещества с несколькими фармакодинамическими эффектами (венотоническим, противотромботическим, противовоспалительным). Однако терапевтический эффект гепарина может не зависеть от его концентрации в средствах локального применения, если в составе присутствуют фосфолипиды, поскольку эффект усиления пенетрации гепарина может быть связан именно с фосфолипидами липосом [86][87]. 

Противопоказаниями к применению местных лекарственных форм (за исключением кортикостероидов и дерматопротекторов) служат повреждения кожных покровов (эрозии, экскориации), явления дерматита и экземы, а также открытые трофические язвы.