У каждой из нозологических форм ХЗВ, очевидно, есть свой этиологический фактор. Высокая частота выявления ХЗВ свидетельствует о существенной роли наследственности в природе данного заболевания. Точные представления о генетических основах развития ХЗВ отсутствуют, но в последние годы началось активное изучение этого аспекта проблемы, прежде всего, у больных с ВБНК [1][2]. В результате был обнаружен ряд полиморфизмов, которые взаимосвязаны с этим заболеванием.
Ген FOXC2 кодирует фактор транскрипции, необходимый для развития венозных и лимфатических сосудов в эмбриональном и постнатальном периодах [3][4][5][6]. Играя важную роль в формировании венозных клапанов, FOXC2, при развитии в нем мутаций, может становится причиной клапанной недостаточности поверхностных и глубоких вен [7][8]. Усиление экспрессии фактора FOXC2 наблюдают при развитии венозной гипертензии, это влечет за собой повышение синтеза мРНК эндотелиального маркера Dll4 (Delta like ligand 4), ассоциированного с секрецией протеина Hey2 [9][10]. Индукция пути FOXC2-Dll4-Hey2 активирует пролиферацию гладкомышечных клеток и ремоделирование венозной стенки у пациентов с варикозной болезнью. При исследовании, проведенном на материале, полученном от жителей нашей страны, представлены данные, говорящие о возможной значимости отдельных гаплотипов (rs7189489 C–rs4633732 T–rs34221221 C–rs1035550 C– rs34152738 T–rs12711457 G) в развитии варикозной болезни [11].
Ген MCP1 кодирует синтез белка-хемоаттрактанта моноцитов (monocyte chemoattractant protein 1) [12]. Основная функция МСР-1 заключается в привлечении к зоне воспаления моноцитов, базофилов, Т-лимфоцитов [13]. Белок МСР-1 способен стимулировать пролиферацию гладкомышечных клеток в стенке вены [10]. Показано, что гомозиготный генотип G/G ассоциирован с клиническим классом С2, с ранней манифестацией (до 30 лет) варикозной болезни и обнаруживается у больных без очевидной семейной истории заболевания [14]. Нельзя исключить, что данный ген в большей степени играет роль в инициации заболевания, нежели в его прогрессировании.
У представителей европейских стран была показана более высокая частота развития венозных трофических язв у носителей аллеля rs1800562A гена гемохроматоза HFE p.С282Y [15]. В отечественном исследовании не было обнаружено достоверной связи между наличием этого аллеля HFE p.С282Y и частотой развития трофических язв, хотя его чаще обнаруживали у больных с варикозной болезнью. Напротив, эта связь прослеживалась с другим аллелем HFE p.63D (rs1799945), которого нет у европейцев [16].
К другим наиболее изученным генам, возможно обусловливающим инициацию или развитие ХЗВ и их осложнений, относятся MMPs/TIMPs, COL1A2, VEGF, Procollagen. Широко изучаются COL1A2, HSP90, ILK, MGP, Oct-1, TGF-b1, Type I и III collagen, VEGF-A, VEGF-R в возникновении варикозной болезни, а также COL1A2, a-FGF, FGF-R, BAT1, ER-b, FPN1, IL-1, MTHFR, Procollagen, TNF-a, Роль гена VEGF в развитии хронической венозной недостаточности уже показана в ряде исследований [3].
Происхождение посттромботической болезни очевидно, поскольку напрямую связано с предшествующим развитием острого тромбоза глубоких вен. Этиология таких первичных ХЗВ, как флебодисплазии, ретикулярный варикоз, телеангиэктазии, малоизучена.
Патогенез ХЗВ, в основном изученный в отношении ВБНК, является комплексным и мультифакторным процессом. К настоящему времени сложились следующие представления о механизмах повреждения венозной стенки и клапанов при варикозной болезни. Развивающиеся в венах нижних конечностей нарушения характера кровотока приводят к изменению, так называемой, «силы сдвига», тангенциального напряжения венозной стенки. Вследствие венозного стаза на поверхности эндотелия формируются зоны с низкой или нулевой силой сдвига [17] [18][19][20]. Изменение силы сдвига не может не отразиться на эндотелиальных клетках, поэтому возникают разнообразные реакции со стороны эндотелия. В частности, ее снижение в результате ретроградного потока крови, может спровоцировать появление воспалительных и тромбогенных фенотипов эндотелиоцитов, которые приобретают способность фиксировать на своей поверхности форменные элементы крови (лейкоциты, тромбоциты) и белковые молекулы [21][22]. Именно активации лейкоцитов к их взаимодействию с эндотелиальными клетками отводится существенная роль в патогенезе варикозной трансформации вен. Накопленные в последние годы данные, свидетельствуют, что в основе перестройки стенки вен, а также венозных клапанов лежит особый воспалительный процесс [18][23][24][25][26], [27]. Данное положение подтверждается тем, что при варикозном расширении была выявлена инфильтрация венозной стенки и створок клапанов моноцитами и макрофагами. Причем, клеточные инфильтраты формируются на участках венозной стенки, эндотелиоциты которой продуцируют молекулы клеточной адгезии [4][17][23][25]. Протеолитические ферменты, в частности матриксные металлопротеиназы, синтезируемые эндотелиоцитами и макрофагами вызывают деградацию протеинов, формирующих внеклеточный матрикс венозной стенки [4][28][29][30]. Каскад воспалительных изменений, сопровождающийся выработкой медиаторов воспаления, факторов роста и приводит к трансформации венозной стенки и клапанов [4][26]. Следует отметить, что все инициируемые лейкоцитарно-эндотелиальным взаимодействием патологические процессы очень сложны и окончательно не изучены.
В патологический процесс при ВБНК вовлекаются все элементы венозной стенки [31] [32] [33]. Во внутренней оболочке в первую очередь страдает эндотелий, непосредственно подвергающийся неблагоприятному воздействию патологических нарушений венозного оттока. При световой и электронной микроскопии выявлены изменения эндотелиоцитов и их структурного расположения, вплоть до полного повреждения эндотелиальной выстилки [34] [35]. В целом на начальных стадиях заболевания в варикозно расширенных венах выявляется утолщение интимы [4] [31] [35]. Обусловлено это изменениями в субэндотелиальном слое, в котором отмечается увеличение содержания эластических и коллагеновых волокон, миграция мышечных клеток в субэндотелий, на фоне дистрофических изменений типа мукоидного и фибриноидного воспаления [32] [35]. На более поздних стадиях развивается фиброз внутренней оболочки вен, эластичные волокна утолщаются, а внутренняя мембрана разрыхляется и разрушается [31] [34] [36].
В средней оболочке на ранних стадиях заболевания отмечается гипертрофия мышечных элементов [20] [31] [32] [37] [38], что приводит к ее выраженному утолщению.
По мере прогрессирования патологического процесса в средней оболочке развивается атрофия мышечных структур, поэтому она истончается. Нередко отмечается чередование участков стенки с гипертрофией и атрофией мышечных элементов [24] [39]. Кроме того, иммуногистохимические и электронно-микроскопические исследования показали, что наблюдается не просто уменьшение мышечных структур в стенке, но и смена сократительной роли мышечных клеток на синтетическую, пролиферативную и фагоцитарную [35] [35] [39] [40], о чем свидетельствует выявление в них вакуолизации цитоплазмы и умеренного количества митохондрий [35]. Выявленные изменения подтверждают, что в венозной стенке происходит не только структурная, но и функциональная перестройка гладкомышечных клеток. Такие функциональные изменения лежат в основе ремоделирования стенки вены [36] [40].
Одновременно в средней оболочке выявляются изменения содержания эластических и коллагеновых волокон [32] [34] [35] [38] [42], [43] [44] [45]. Их количество увеличивается. В более поздние стадии отмечается деструкция эластических волокон, эластолиз. Нередко выявляются только фрагменты эластических волокон [35] [46]. Аналогичные изменения эластических волокон отмечаются и в адвентициальной оболочке [389] [44]. Уменьшение синтеза эластина и деструкция эластических волокон так же вносят свой существенный вклад в ухудшение упруго-эластичных свойств венозной стенки [20] [38] [43] [44].
Важным фактором патогенеза варикозной трансформации поверхностных вен при ВБНК является дисрегуляция синтеза коллагена [21] [46] [47],]. В многочисленных исследованиях установлены многогранные изменения содержания в венозной стенке коллагенов разных типов. Наибольшее внимание исследователей привлекло в первую очередь изучение содержания интерстициальных коллагенов I и III типов, которые формируют крупные фибриллы в стенке вен. Общие изменения коллагеновых волокон в стенке варикозно трансформированных вен описаны в ряде работ. Выявленные нарушения можно охарактеризовать как дезорганизацию коллагеновых волокон [36] [46]. Их количество увеличивается [48] [49], но при этом они теряют свою нормальную структуру, могут, как утолщаться и становиться грубыми, так и утончаться [35], нередко приобретают уродливые формы [50].
Большинство авторов отмечают изменение соотношения содержания двух типов коллагена в сторону увеличения в стенке коллагена I типа и уменьшение коллагена III типа [21] [44] [46] [47]. Дисрегуляция синтеза коллагена ухудшает упруго-эластические свойства стенки вены, что создает условия для ее варикозной трансформации.
В целом развивающиеся патологические нарушения в поверхностных венах при ВБНК можно охарактеризовать как прогрессивное нарастание атрофии мышечных элементов, уменьшение эластических волокон и увеличение содержания коллагеновых волокон, что является причиной изменения упруго-эластичных свойств венозной стенки и варикозной трансформации поверхностных вен. Несмотря на более сложную структурно-функциональную организацию, клапаны являются видоизмененной частью венозной стенки, образованы одними и теми же волокнами и клетками, поэтому в них должны происходить аналогичные патоморфологические изменения. Поэтому наиболее вероятно, структурная перестройка в клапанах происходит синхронно с изменениями в стенке.
Важное значение в развитии трофических нарушений при ХЗВ придается механизму “лейкоцитарной агрессии”. Под воздействием венозной гипертензии и стаза происходит экстравазация макромолекул (фибриногена и a2-макроглобулина) и эритроцитов в интерстициальные ткани [4]. Продукты их деградации обладают мощным хемотаксическим действием и служат сигналом для привлечения и активации лейкоцитов [24]. На эндотелиальных клетках сосудов микроциркуляторного русла повышается при этом экспрессия молекул клеточной адгезии ICAM-1, которая используется макрофагами, лимфоцитами и тучными клетками для диапедеза через неповрежденный эндотелий капилляров и посткапиллярных венул в интерстиций [4][22][51].
Активированные лейкоциты, попадая в окружающие ткани, стимулируют синтез фибробластами компонентов соединительной ткани посредством секреции трансформирующего фактора роста-b1 (TGF-β1) [52][53]. У пациентов с ХЗВ выявляется патологически высокий уровень TGF-β1, увеличивающийся пропорционально тяжести заболевания. TGF-β1 связывается с фибробластами дермы и белками внеклеточного матрикса, способствуя пролиферации фибробластов и провоцируя развитие фиброза.
Важным является факт снижения пролиферативного ответа фибробластов на стимуляцию TGF-β1 по мере нарастания тяжести заболевания. У больных с венозной трофической язвой фибробласты приобретают морфологические характеристики, характерные для стареющих клеток. Ареактивность фибробластов венозной язвы связана с 4-кратным уменьшением количества рецепторов к TGF-β1 II типа. Это приводит к нарушению фосфорилирования белков SMAD 2 и 3 типов и p42/44 митоген-активируемых протеинкиназ, и снижению синтеза коллагена и фибронектина фибробластами венозной язвы, в сравнении с клетками неповрежденной кожи [54]. Скорость роста фибробластов венозной язвы значительно снижается в том числе и при стимуляции фактором роста фибробластов (bFGF), эндотелиальным фактором роста (EGF) и интерлейкином 1 (IL-1) [55].
Пролиферирующие фибробласты активно синтезируют матриксные металлопротеиназы (MMP), которые начинают преобладать над тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (TIMP) [4] [28] [29]. Синтез ММР также провоцируется активацией протеаз в межклеточном матриксе, секрецией цитокинов и факторов роста, нарушением межклеточных контактов. Их роль в патологическом процессе до конца не ясна. Имеются сообщения о повышении содержания в коже MMP-1, MMP-2 и TIMP-1 при липодерматосклерозе. Непосредственно вокруг трофической язвы в ряде исследований обнаруживали ММР-9, а в самих незаживающих венозных трофических язвах – ММР-1 и ММР-8. При этом отмечено уменьшение количества ингибитора TIMP-1. Одна из функций ММР при ХЗВ заключается в разрушении внеклеточного матрикса, образовании венозных язв, а также в препятствии их заживлению.
ХВН протекает с каскадом воспалительных реакций в мягких тканях нижних конечностей. На первом этапе развивается липодерматосклероз, при котором на фоне сохраненной структуры мягких тканей происходит увеличение площади капиллярного русла не за счет возрастания их абсолютного числа, а в результате их удлинения и извитости. При микроскопическом исследовании наблюдается инфильтрация сосочкового слоя кожи моноцитами, макрофагами, соединительнотканными протеинами и фибрином, который концентрируется вокруг капилляров в виде “манжетки”. В небольших количествах обнаруживают Т-лимфоциты. На этой стадии начинает вырабатываться сосудистый эндотелиальный фактор роста VEGF-А [56][57]. Он стимулирует экспрессию эндотелиоцитами адгезионных молекул ICAM-1, VCAM-1 и E-селектина, которые опосредуют связывание лейкоцитов с эндотелием и способствуют их проникновению в ткань [57]. Помимо индукции синтеза адгезионных молекул, VEGF-A является мощным митогеном для эндотелиальных клеток, увеличивает проницаемость сосудов и регулирует экспрессию MMP и TIMP [58]. Средний уровень VEGF у пациентов с ХВН 3-4 классов достоверно выше, чем в контрольной группе у здоровых людей.
Изменения на уровне макроциркуляции, характерные для ХЗВ, реализуются через венозную обструкцию, обусловленную нарушением венозного оттока, либо через несостоятельность венозных клапанов, являющихся причиной рефлюкса [59]. Проявлением становится динамическая венозная «гипертензия», которая по сути представляет собой невозможность полноценного снижения венозного давления в результате активизации мышечной помпы [60]. Прямые измерения давления в дорзальной вене стопы, а также результаты плетизмографии демонстрируют, что после активных сокращений мышц голени в момент их расслабления венозное давление оказывается более высоким, чем у здоровых индивидуумов, а время, за которое венозное давление возвращается к исходным значениям, значительно сокращается [59][60].
Патогенез ПТБ напрямую связан с изменениями макрогемодинамики, в том числе с повышением динамического венозного давления, которые со временем приводят к нарушениям функции сосудистой стенки, схожими с таковыми других нозологических форм ХЗВ [61].
Персистирующий венозный стаз в результате недостаточного опорожнения вен нижних конечностей нередко сочетается с нарушениями лимфатического оттока, что позволяет говорить и лимфовенозной недостаточности [62] и является еще одним подтверждением многокомпонентности данного заболевания.
Среди всех ХЗВ наименее изучен патогенез телеангиэктазий.
